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世界乳腺cancer宣傳日是每年10月的第三個(gè)星期五，這個(gè)特殊的日子旨在提高全球公眾對(duì)乳腺cancer的認(rèn)識(shí)和關(guān)注度。

近年來，乳腺cancer的發(fā)bing率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年全球有超過160萬人被診斷為乳腺cancer，并有超過120萬人因乳腺cancer而死亡。

在許多country中，乳腺cancer已經(jīng)成為女性常見的cancer之一。在China，乳腺cancer的發(fā)bing率也非常高，每年有超過40萬新發(fā)bing例，死亡bing例超過11萬。

值得注意的是，雖然乳腺cancer的發(fā)bing率居高不下，但乳腺cancer患者的生存率卻在不斷提高。這得益于早期診斷、更好的treatment方法和人們對(duì)乳腺cancer認(rèn)識(shí)的提高。其中，organism醫(yī)medicine的高速發(fā)展在提高乳腺cancer treatment效果和患者生活質(zhì)量方面發(fā)揮了重要作用。

本期，艾偉拓產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)為您簡要介紹乳腺cancer treatment的新型organism medicine。

目前，treatment乳腺cancer的organism medicine主要包括以下幾類：

1.靶向tumor表面抗原的抗體drug：

這類抗體通過結(jié)合tumor表面的HER-2或其他抗原，阻斷tumor細(xì)胞生長的相關(guān)信號(hào)通路，controltumor的生長，或通過抗體介導(dǎo)的ADCC（抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，antibody-dependent cell-mediated, 指抗體的Fab段與infect或tumor細(xì)胞的抗原表位結(jié)合，F(xiàn)c段與殺傷細(xì)胞如NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表面的FcR結(jié)合，介導(dǎo)殺傷細(xì)胞直接殺傷靶細(xì)胞的作用）等作用對(duì)tumor細(xì)胞進(jìn)行殺傷。例如，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗可以結(jié)合cancer細(xì)胞上的HER-2分子，阻斷它與配體的結(jié)合，阻止tumor細(xì)胞的生長。

曲妥珠單抗是全球開始靶向HER2蛋白的人源化單克隆抗體drug，于1998年9月被美國FDA批準(zhǔn)上市，單medicine用于已經(jīng)過一種或多種化療的HER2高表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺cancer，或與紫杉醇聯(lián)用treatment未經(jīng)過化療的HER2高表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺cancer。如今，曲妥珠單抗的適應(yīng)癥已經(jīng)擴(kuò)展到HER2過表達(dá)的乳腺cancer輔助treatment、HER2過表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺cancer的全線treatment，以及未經(jīng)treatment的HER2高表達(dá)轉(zhuǎn)移性胃cancer或胃/食管交界處腺cancer。

大量研究證實(shí)曲妥珠單抗可明顯提高HER2陽性乳腺cancer患者的總體生存率，并被國內(nèi)外指南積極推薦用于treatment。

曲妥珠單抗的原研medicine為羅氏的赫賽汀，是羅氏旗下三大medicine之一，長期占據(jù)drug銷售榜單，為羅氏帶來超1000億美元的銷售收入。

2002年，赫賽汀獲批進(jìn)入China。隨著patent到期，赫賽汀銷售額逐步下滑。

2020年8月，復(fù)宏漢霖自主研發(fā)生產(chǎn)的較早國產(chǎn)曲妥珠單抗（商品名：漢曲優(yōu)）在China和歐盟同步上市，成為赫賽汀在國內(nèi)的較早競爭對(duì)手。

2023年3月，海正organism的注射用曲妥珠單抗（商品名：安瑞澤）獲批上市，成為國產(chǎn)第2家。

2023年7月27日，正大天晴的注射用曲妥珠單抗organism類似medicine（商品名：賽妥）正式獲得country medicine監(jiān)局批準(zhǔn)，成為第3款國產(chǎn)曲妥珠單抗。

另外，安科organism于2021年8月遞交了曲妥珠單抗上市申請(qǐng)，23年3月在互動(dòng)平臺(tái)表示公司曲妥珠單抗正在按medicine審中心發(fā)補(bǔ)要求補(bǔ)充相關(guān)資料。齊魯制medicine于23年4月遞交了注射用曲妥珠單抗organism類似medicine的上市申請(qǐng)并獲受理。目前還有嘉和organism、華蘭organism、上海organism制品研究所等也在布局曲妥珠單抗organism類似medicine。

2.抗體偶聯(lián)drug（ADC）：

這類抗體也是靶向tumor細(xì)胞表面的抗原，但抗體上偶聯(lián)了小分子毒物或放射性yao物。當(dāng)抗體與tumor細(xì)胞表面的抗原結(jié)合后，通過內(nèi)吞進(jìn)入tumor細(xì)胞，并通過溶酶體或酶釋放小分子毒物或放射性yao物，從而對(duì)tumor細(xì)胞進(jìn)行殺傷。既具有抗體靶向medicine的作用，又能發(fā)揮化療drug的優(yōu)勢(shì)。

恩美曲妥珠單抗（Trastuzumab Emtansine，T-DM1，Kadcyla?）是全球較早經(jīng) FDA 批準(zhǔn)treatmentHER2陽性患者單medicine輔助treatment的 ADC，并于2020年1月在國內(nèi)獲批上市。它由人源化抗HER2-IgG1抗體曲妥珠單抗與具有細(xì)胞毒性的微管control劑 DM1（美坦辛衍organism，maytansinoid）組成，并通過不可切割的硫醚鍵MCC（4-［N-馬來酰亞胺甲基］-環(huán)己烷-1-羧酸酯）共價(jià)偶聯(lián)。T-DM1 在曲妥珠單抗的引導(dǎo)下到 HER2 過表達(dá)的tumor細(xì)胞附近，與HER2 胞外段受體結(jié)構(gòu)域IV的C-末端結(jié)合，刺激復(fù)合體內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞。內(nèi)化后，連接子在溶酶體中裂解，將抗體部分水解成帶有賴氨酸的 LysMCC-DM1，后者與微管蛋白結(jié)合，阻滯細(xì)胞分裂，引起細(xì)胞死亡。T-DM1不僅保留了曲妥珠單抗本身所有的作用機(jī)制，還增加了對(duì)曲妥珠單抗耐medicine tumor的細(xì)胞毒作用。

德曲妥珠單抗（TrastuzumabDeruxtecan,T-DXd/DS-8201a,Enhertu?）是繼T-DM1后第二個(gè)獲批的靶向HER2的ADC。它通過可酶切的馬來酰亞胺甘氨酰-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG）四肽接頭，將HER2單抗與新型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I（DNAtopoisomeraseI，TOP one）control劑DXd（依沙替康衍organism）連接起來。目前，TOP onecontrol劑如伊立替康已廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸cancer、胃cancer等消化系統(tǒng)tumor的treatment。T-DXd與細(xì)胞表面的HER2受體結(jié)合并內(nèi)化后，在溶酶體中受到tumor細(xì)胞內(nèi)高度表達(dá)的zuzhi蛋白酶B和L的切割，釋放DXd，特異性地attack tumor細(xì)胞。與T-DM1相比，T-DXd具有較高的drug抗體比（drugantibodyratio，DAR），平均每個(gè)抗體可與8個(gè)DXd分子結(jié)合，通過改善drug的疏水性，能更穩(wěn)定地向tumor細(xì)胞傳遞大量明顯的TOP one control劑。通常，HER2靶向的ADCscontrolHER2陽性tumor細(xì)胞生長的curative effect會(huì)隨HER2表達(dá)水平而升高，而具有高DAR的DS-8201a在HER2低表達(dá)和T-DM1耐medicine模型中均表現(xiàn)出明顯抗tumor活性。這一效果是T-DM1所不具備的。相比于DM1，DXd具有更高的膜滲透性和活性，且選擇性可裂解連接子使T-DXd兼具血液穩(wěn)定性。T-DXd作為較早驗(yàn)證能改善HER2低表達(dá)患者curative effect的HER2靶向drug，掀起了HER2低表達(dá)treatment的時(shí)代。

2023年2月24日，Chinacountrydrug監(jiān)督管理局官網(wǎng)近期公示，注射用德曲妥珠單抗已正式在China獲批上市。由阿斯利康和第1三共聯(lián)合開發(fā)，商品名：優(yōu)赫得，醫(yī)學(xué)名：德曲妥珠單抗（ENHERTU）。

維迪西妥單抗（DisitamabVedotin，RC48-ADC，愛地希?）是我國較早獲批上市的國產(chǎn)ADC。它通過可切割的馬來酰亞胺基己酰-L-纈氨酸-L-瓜氨酸對(duì)氨基芐醇（Mc-Val-Cit-PAbc），將人源化IgG1單抗Hertuzumab與小分子微管蛋白control劑MMAE（甲基澳瑞他汀E）相結(jié)合。Hertuzumab是一種新型抗體，其對(duì)HER2的親和力高于曲妥珠單抗，在體外表現(xiàn)為更強(qiáng)的ADCC活性。MMAE則通過control分裂細(xì)胞中微管蛋白的聚合發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用。Hertuzumab與MMAE的偶聯(lián)對(duì)HER2陽性cancer細(xì)胞的總體毒性明顯增加，且比T-DM1具有更強(qiáng)的抗tumor活性。在人體血漿中，Hertuzumab-vc-MMAE可穩(wěn)定存在，內(nèi)化到tumor細(xì)胞后，溶酶體中的蛋白酶同時(shí)代謝mAb和連接物，釋放活性yao物。RC48-ADC與T-DM1具有相似的DAR，可酶切多肽接頭的應(yīng)用有利于RC48-ADC中明顯載荷的釋放，并通過多重旁路途徑擴(kuò)散到鄰近細(xì)胞。

3.immunity檢查點(diǎn)control性抗體：

這類抗體以PD-1和PD-L1抗體為例，通過control對(duì)immunity系統(tǒng)有control性的PD-1或PD-L1，進(jìn)而激發(fā)機(jī)體immunity系統(tǒng)的immunity反應(yīng)，通過immunity系統(tǒng)對(duì)tumor細(xì)胞進(jìn)行殺傷或control。

小結(jié)

世界乳腺cancer宣傳日提醒我們關(guān)注女性健康，及時(shí)采取prevent和treatment措施。隨著新型treatmentdrug和方法的不斷涌現(xiàn)，我們有理由相信，乳腺cancer患者的生存期將越來越長，生活質(zhì)量將不斷提高，期待organism醫(yī)medicine在未來能夠?yàn)槿橄賑ancer患者帶來更多的福音和希望。

在此，艾偉拓產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)也希望提醒廣大女性讀者，防大于治，prevent永遠(yuǎn)是重要的。除了盡可能保持健康的生活方式，合理飲食等。重要的是學(xué)會(huì)自我檢查和定期篩查。特別是對(duì)于有乳腺cancer家族史的女性，可根據(jù)醫(yī)生建議適當(dāng)增加篩查頻率。篩查的主要方式包括乳腺彩超檢查和鉬靶檢查。

世界乳腺cancer宣傳日，艾偉拓愿與您一同關(guān)注乳腺健康！