艾偉拓DLin-MC3-DMA（供注射用）CDE登記號(hào)已公示！

2024-08-02 16:04:04艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司79

艾偉拓DLin-MC3-DMA（供注射用）

CDE登記備案助力行業(yè)發(fā)展

“LNP技術(shù)之父”Peter Cullis（Acuitas Therapeutics 公司的創(chuàng)始人）研究脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)已近五十年，在2005年到2012年與Alnylam Pharmaceuticals的合作中，他們?cè)O(shè)計(jì)了可電離的脂質(zhì)文庫(kù)并開發(fā)了在肝臟中沉默基因的效力提高3個(gè)數(shù)量級(jí)以上的LNP-siRNA系統(tǒng)?；谝陨媳尘?，Acuitas與Alnylam合作篩選得到DLin-MC3-DMA為ONPATTRO?開發(fā)了LNP載體，并于2018年10月該RNAi藥物獲得FDA批準(zhǔn)上市。

新冠疫情的爆發(fā)讓mRNA疫苗相關(guān)的創(chuàng)新性技術(shù)加速進(jìn)入了臨床應(yīng)用，為代表的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）藥物遞送技術(shù)迎來了階段性的高光時(shí)刻；同時(shí)也加速了國(guó)產(chǎn)高端輔料進(jìn)口替代的進(jìn)程，政策上鼓勵(lì)解決上游卡脖子問題，從而實(shí)現(xiàn)磷脂、膽固醇等關(guān)鍵原材料自主可控。

目前，艾偉拓陽(yáng)離子脂質(zhì)注射級(jí)輔料二甲氨丁酸二亞油甲酯（DLin-MC3-DMA）完成CDE登記備案并公示（CDE號(hào)：F20240000384）！此次CDE登記號(hào)正式公示將為眾多核酸遞送客戶項(xiàng)目申報(bào)及關(guān)聯(lián)審評(píng)提供更多有力支持！艾偉拓核酸遞送用注射級(jí)DLin-MC3-DMA，具有1g~200g包裝，GMP條件生產(chǎn)，高純度、低內(nèi)毒素等優(yōu)勢(shì)。艾偉拓，核酸遞送全輔料供應(yīng)！

圖1 艾偉拓DLin-MC3-DMA部分信息

DLin-MC3-DMA的發(fā)展歷程

2005年，MacLachlan團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了DLinDMA、DLenDMA等脂質(zhì)包裹siRNA的穩(wěn)定核酸脂質(zhì)顆粒（SNALPs），基于此，證明了烷基側(cè)鏈含多個(gè)不飽和位點(diǎn)的陽(yáng)離子脂質(zhì)可以引起更有效的轉(zhuǎn)染，促進(jìn)包封核酸的細(xì)胞內(nèi)遞送。

DLinDMA的結(jié)構(gòu)可以分為三個(gè)主要區(qū)域：碳?xì)滏?、連接子和頭部基團(tuán)，增加烴鏈中順式雙鍵數(shù)量，發(fā)現(xiàn)每個(gè)烴鏈中含有兩個(gè)順式雙鍵的DLinDMA是最優(yōu)的。因此，2010年，MacLachlan團(tuán)隊(duì)在脂質(zhì)設(shè)計(jì)中保留了DLinDMA中存在的亞油基烴鏈，并重點(diǎn)優(yōu)化了連接部分和頭部基團(tuán)部分。研究發(fā)現(xiàn)，與DLin-K-DMA相比，在頭基上插入一個(gè)額外的亞甲基獲得的DLin-KC2-DMA產(chǎn)生的效力顯著增加。

Thomas Madden和Michael Hope對(duì)新型可電離脂類的探索，最終發(fā)現(xiàn)了MC3脂類。2018年，DLin-MC3-DMA作為關(guān)鍵成分被用于FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)siRNA藥物Onpattro。Alnylam針對(duì)MC3脂類和特定的DLin-MC3-DMA均遞交了專利申請(qǐng)進(jìn)行保護(hù)。

結(jié)構(gòu)發(fā)展上看，將DLin-DMA連接子中的醚替換為縮酮環(huán)，獲得DLin-K-DMA；在二甲基氨基（DMA）頭基和縮酮環(huán)連接體之間中引入亞甲基獲得DLin-KC2-DMA、DLin-KC3-DMA，有效增加遞送效率；將DLin-KC3-DMA連接子中的縮酮環(huán)替換為生物可降解連接片段酯鍵，合成得到DLin-MC3-DMA。

圖2 DLin系列的衍生歷程

DLin-MC3-DMA在上市制劑中的應(yīng)用

ONPATTRO?是首款siRNA藥物，也是首個(gè)非病毒給藥系統(tǒng)的基因治療藥物，用于治療家族性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）的多發(fā)性神經(jīng)病變?？呻婋x脂質(zhì)是脂質(zhì)納米粒遞送RNA的關(guān)鍵輔料，DLin-MC3-DMA的主要作用：分別通過pH敏感性和靜電相互作用提高核酸藥物的遞送效率，實(shí)現(xiàn)精確的藥物遞送，降低毒性，為基因治療提供有效手段。

圖3 ONPATTRO?相關(guān)信息

DLin-MC3-DMA及其應(yīng)用的相關(guān)專利

表1 DLin-MC3-DMA相關(guān)專利

鑒于第一個(gè)成功上市的小核酸藥物Onpattro?中使用DLin-MC3-DMA作為陽(yáng)離子脂質(zhì)，且PCT/US2010/038224專利家族預(yù)計(jì)至2030年以后到期，在xRNA-LNP制劑臨床研究中使用DLin-MC3-DMA作陽(yáng)離子組分是一個(gè)更為便捷的策略。

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