行業縱覽 | Moderna的破局之路

Moderna成立于2010年，總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市。2018年12月，Moderna在納斯達克上市，專注于癌癥免疫治療、mRNA藥物發現與研發。2020年12月18日，Moderna新冠mRNA疫苗獲得FDA的緊急使用授權。2022年1月31日，Moderna宣布FDA正式批準其新冠mRNA疫苗用于預防18歲以上人群感染新冠病毒，商品名為Spikevax。

隨著新冠疫情的消退，新冠疫苗市場需求也急劇下降，相關企業面臨收入大幅下降的困境。市場波動中，相關企業加速研發戰略調整，寄希于通過拓寬mRNA技術的應用領域來實現“自救”，Moderna就是其中最具代表性的一員。2024年5月31日，Moderna公司第二項獲批的mRNA疫苗mRNA-1345上市，用于保護60歲及以上成年人免受呼吸道合胞病毒（RSV）感染引起的下呼吸道疾病。但由于該疫苗接種一年多后對RSV相關下呼吸道疾病的有效性僅為50%，因此市場占有率不盡如人意。關于Moderna的研發重點、技術特色和未來的發展方向，可以從其BD合作與管線布局中窺得一角。

2024 年 9 月 10 日 ，Carisma 和 Moderna 宣布擴大合作，開發兩種針對自身免疫性疾病的體內 CAR-M 療法。以工程嵌合抗原受體單核細胞和巨噬細胞（CAR-M）結合mRNA和脂質納米顆粒遞送技術，臨床前數據表明該候選藥物能夠直接在體內產生CAR-M，將內源性髓系細胞重定向用于攻擊癌細胞。

2023 年 9月11日，Moderna 和 Immatics 宣布開展戰略多平臺合作，利用 Immatics 的 XPRESIDENT? 靶點發現平臺和 Moderna 的 mRNA 技術開發新型癌癥疫苗。合作包括評估 Immatics 的研究性 IMA203 PRAME TCR-T 與 Moderna 的研究性 PRAME mRNA 癌癥疫苗的結合情況。

2023 年3 月 23 日， Moderna和 Generation Bio宣布達成戰略合作。本次合作旨在將 Moderna 的技術專長和商業化經驗與 Generation Bio的細胞靶向脂質納米顆粒（ctLNP）技術（遞送封閉式 DNA（ceDNA））相結合，進一步擴大兩家公司的平臺應用，并推動各自的非病毒基因藥物管線。

2023 年 2月22日，Moderna和Life Edit therapeutics Inc.宣布了一項戰略研發合作，以發現和開發體內mRNA基因編輯療法。這項合作將結合Life Edit的專有基因編輯技術（包括堿基編輯器）與Moderna的mRNA遞送平臺，以治療某些遺傳性疾病。

2022年10月12日，默沙東宣布與Moderna共同開發和商業化mRNA-4157/V940。個性化癌癥疫苗mRNA-4157/V94與默沙東的抗PD-1療法KEYTRUDA聯用，目前進行2期KEYNOTE-942臨床試驗，用于高危黑色素瘤患者的輔助治療。

以上列舉Moderna管線開發相關的部分合作伙伴，不難看出作為mRNA領域的領導者和先行者，Moderna圍繞mRNA技術已經搭建起了豐富的產品管線，從已經得到初步驗證的傳染病預防疫苗逐步拓展至腫瘤、罕見病治療產品，布局深入且全面。

2024年3月，Moderna召開了疫苗日活動，公布了其在mRNA疫苗領域的研發布局和最新進展，未來三年內公司多款疫苗產品有望上市。此外，2024年9月12日，Moderna舉行了R&D Day活動。為更好的應對后疫情時代的市場變化，Moderna宣布將削減研發開支，加速推進產品組合項目和商業化，并將其盈虧平衡目標推遲至2028年。具體體現在到2027年將其研發支出減少11億美元，并暫停五個早期研發項目，其中包括：

1、針對地方性人類冠狀病毒（HCoV）的候選疫苗mRNA-1287，可針對四種病毒：HCoV-229E、NL63、OC43和HKU1；

2、為兩歲以下嬰兒開發的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗候選物mRNA-1345；

3、用于治療實體瘤的KRAS抗原特異性癌癥疫苗mRNA-5671；

4、三聯腫瘤候選藥物mRNA-2752，編碼 OX40L T細胞共刺激劑、IL-23 和 IL-36γ促炎細胞因子，臨床前數據表明與 PD-L1 阻斷聯合使用具有協同作用；

5、慢性心力衰竭候選藥物mRNA-0184，有望通過一次注射來長時間表達松弛素-2，對患者心臟起到保護作用；

目前，Moderna研發管線主要分為4個部分：呼吸道疫苗、潛伏疫苗和其他疫苗、腫瘤治療、罕見病治療，公司致力于通過mRNA技術實現當下尚未滿足的預防需求，同時為自身免疫病患者、罕見病患者以及腫瘤患者帶來更多治愈希望。

2.1 呼吸道疫苗條線

隨著兩款疫苗的上市，Moderna除了繼續深耕呼吸道疾病單苗外，也致力于開發覆蓋新冠、流感、RSV等多種呼吸道病毒的呼吸道疾病聯苗，如mRNA-1083。以下為呼吸道疫苗條線主要進展：

1、流感疫苗mRNA-1010：2024年9月，Moderna開展該疫苗與已獲許可的滅活季節性流感疫苗在 50 歲以上成人中的安全性、有效性和免疫原性評估的三期試驗，計劃入組56000例50歲以上受試者，預計2025年底完成。

2、下一代 COVID疫苗mRNA-1283：2024年3月該疫苗已成功達到3期臨床試驗的主要終點。結果表明，與許可的mRNA-1273.222相比，該疫苗較短的mRNA長度使其在類似或較低的劑量下，對 Omicron BA.4/BA.5 和 SARS-CoV-2 的原始病毒株產生更高的免疫反應。另外，該疫苗可以在冷藏溫度下（2℃-8℃）儲存更長時間。

3、流感+COVID組合mRNA-1083：2024年6月該疫苗三期臨床達到主要終點，結果顯示在 50 歲及以上的成年人中相比于已上市的單苗聯合使用，mRNA-1083誘導更強的免疫響應。公司計劃在2024年底申請監管審批，并計劃使用優先審評程序。

2.2 潛伏疫苗和其他疫苗條線

Moderna布局了多種針對潛伏病毒的候選疫苗管線，其中巨細胞病毒（CMV）疫苗 mRNA-1647處于Ⅲ期試驗進展最快，其余項目還處于早期階段。此外，公司傳染病疫苗領域管線豐富，并且集中于未滿足的傳染病臨床需求，這使得Moderna可以處于疫苗領域研發的領先地位。以下為潛伏疫苗和其他疫苗條線主要進展：

1、巨細胞病毒（CMV）疫苗 mRNA-1647：Ⅲ期試驗旨在評估mRNA-1647對 16 至 40歲女性原發性CMV感染方面的療效、安全性和免疫原性。該公司預計最早將于 2024 年底公布疫苗效力數據。

2、諾如病毒Norovirus疫苗mRNA-1403：2024年9月30日美國首例參與者已接受 該疫苗3期試驗，這是一項隨機、觀察者盲法、安慰劑對照試驗，旨在評估 mRNA-1403 的療效、安全性和免疫原性。預計在全球范圍內招募大約25000名18歲及以上受試者：20000名60 歲及以上和5000名18至59歲，以評估疫苗預防成人因諾如病毒引起的中度至重度急性胃腸炎的能力。

3、愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）疫苗mRNA-1189/95：mRNA-1189用于預防 EBV感染后導致的傳染性單核細胞增多癥（IM），一項Ⅰ期研究表明，在美國 12 至 30 歲的參與者中，該疫苗具有良好的免疫原性和安全性，公司正將該項目推進到關鍵的Ⅲ期試驗中；mRNA-1195用于預防EBV感染后導致的患多發性硬化癥（MS），正在開展一項針對18至55歲健康成人安全性和反應原性的研究。

4、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）疫苗mRNA-1468：臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗中測試該疫苗在美國50歲及以上健康成年人的安全性和免疫原性，相對于已上市的Shingrix引起了相當或更高的抗原特異性T細胞反應。公司正在推進關鍵的Ⅲ期試驗。

5、單純皰疹病毒（HSV）疫苗mRNA-1608：目前在18至55歲患有復發性 HSV-2 生殖器皰疹的健康成年人中進行的一項Ⅰ/Ⅱ期研究，研究的目的是生成安全性和免疫原性數據，并進行概念驗證。

2.3 腫瘤治療條線

與傳統的化療和放療相比，mRNA疫苗具有更高的針對性和更低的副作用。若與其他免疫治療藥物聯合使用，可形成更加完善的癌癥治療方案，給患者帶來更多的選擇。目前，Moderna聚焦于腫瘤治療性疫苗的研發，與默沙東聯合研發的個體化腫瘤疫苗mRNA-4157（V940）。

mRNA-4157疫苗是一種基于新型mRNA的個體化新抗原療法（INT），編碼最多至34種新生抗原。II期結果顯示，mRNA-4157+KEYTRUDA輔助治療黑色素瘤74.8%的患者30個月未復發，目前已進入Ⅲ期研究。此外，也在開展針對非小細胞肺癌、皮膚鱗狀細胞癌的Ⅲ期研究，預計最早在2025年上市，有可能成為全球首款mRNA腫瘤疫苗。但根據當前臨床數據，mRNA-4157遇到了監管障礙，FDA初步反饋不支持加速批準，Moderna及默沙東將繼續與監管機構就該計劃進行接觸，并繼續專注于執行Ⅲ期臨床試驗。

2.4 罕見病治療條線

mRNA 療法為治療蛋白質缺乏引起的疾病提供了一種有前途的策略，Moderna的罕見病候選藥物包括針對代謝酶缺乏引起的兩種有機酸血癥的療法，即甲基丙二酸血癥（MMA）和丙酸血癥（PA）。兩款產品均以LNP為載體（處方組成：SM-86、OL-56：a PEG-lipid conjugate、DSPC 和膽固醇），官方表示使用了相同的專有LNP配方。以下為兩款產品的主要進展：

1、丙酸血癥（PA）療法mRNA-3927：這是一種通過靜脈給藥、由LNP包裹的雙mRNA療法，該療法編碼PCCA和PCCB亞基蛋白以恢復肝臟中功能性PCC酶活性。Ⅰ/Ⅱ期中期研究結果顯示出良好的安全性和耐受性，并且接受mRNA-3927治療的患者發病風險降低70%。公司有望在 2024 年底前開始生成關鍵研究數據。

2、甲基丙二酸血癥（MMA）療法mRNA-3705 ：正在進行Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在評估通過靜脈輸注給藥的研究性治療藥物的安全性和耐受性。2024年6月6日FDA宣布選擇 mRNA-3705 用于支持推進罕見病治療（START）臨床試驗的試點計劃。此外，mRNA-3705已被美國 FDA 授予孤兒藥、快速通道和罕見兒科疾病資格認定，公司有望在 2024 年底前開始生成關鍵研究數據。

在新冠疫情期間，Moderna憑借其革命性的mRNA技術大放異彩，一舉躋身全球頭部藥企。隨著疫情的消散，面對市場份額及收入的斷崖式下降，Moderna是否能成功利用其mRNA 平臺使傳染病、免疫腫瘤學、罕見病和自身免疫性疾病的療法和疫苗的開發成為可能，值得我們持續關注。

參考資料：Moderna官網