乳劑分析方法——粒徑

 本文文章來源：輔必成（上海）醫藥科技有限公司   作者：限掌

 乳劑（乳狀液、乳狀物）是一種液體制劑，系指一相液體以液滴狀態分散于另一相液體中形成的非均相液體分散體系。根據連續相和分散相不同分成油包水型乳劑和水包油型乳劑，前者連續相為油脂分散相為水溶液，后者連續相為水溶液，分散相為油脂；除了上述這兩類乳劑之外還有復合乳劑。

 影響乳劑穩定性的主要因素有： 

 ①乳劑中顆粒度的大小和分布；

 ②乳化劑的性質；

 ③乳化劑的用量；

 ④分散相的濃度；

 ⑤分散介質的黏度；

 ⑥乳化及貯藏時的溫度；

 ⑦制備方法及乳化器械；

 ⑧微生物的污染等。

 而在乳劑的檢測中，乳粒的大小和分布顯得尤為重要，

 【美國藥典】中對于乳劑中乳粒粒徑的檢測有方法一動態光散射法，方法二光阻法。方法I:動態光散射法，要求：平均粒徑0.5微米；方法II：光阻法，大于5微米的乳粒(PFAT5)體積占比0.05%。

 1.動態光散射

 動態光散射是指由于散射質點不停地做布朗運動而引起的多普勒效應導致了散射光波長以入射光波長為中心展開的現象，又叫準彈射性散射。

 布朗運動特點：小粒子運動快速，大粒子運動緩慢。由于離子在不停地運動，散射光斑也將出現移動；由于粒子四處運動，散射光的相位相互疊加，將引起光亮區域和黑暗區域呈光強方式增加和減少或以另一種方式表達，光強也呈波動形式，如下圖：

 動態光散射測量依賴于時間的散射光強波動，由動態光散射可以得到粒子擴散速度的信息，進而從Stokes-Einstein方程得到流體力學直徑（dH）。

   D:擴散系數

   KB：玻爾茲曼常數

   T：jue對溫度

     ：粘度

 由此可見，粒徑不僅與粘度有關，而且還會受到表面結構的影響。

 動態光散射注意事項：

 1)使用干凈的樣品池；

 2)緩慢注入溶液以避免產生氣泡；

 3)如果使用注射管濾膜過濾樣品，請棄去開始的幾滴溶液以避免在濾膜下面的灰塵進入樣品池；

 4)用蓋子將樣品池封住；

 5)將樣品池放入儀器時，▽標志應面向自己。

 2.光阻法

【美國藥典】729的起源：

 美國曾發生過注射脂肪乳大粒子引起的醫療事故，這也是促成美國藥典委員會對大粒子關注的起因。1994年，美國FDA（美國食品藥物管理局）宣布，有兩例因注射了腸外營養脂肪乳（簡稱“TNP“）而引起的死亡案例，直至1996年經過大量詳細的病因調查，結果發現TNP營養混合液中外加的有機鈣和無機磷酸（CaHPO4）顆粒粒徑過大而堵塞了人體血管，最終導致病人死亡。（人體微血管徑: 4–9μm，細動脈管徑：20μm。）

 后來 經過大量數據研究和佐證，證明了這是因為乳劑中存在大于5微米的乳粒引起的。而且探索了如何精確檢測大于5微米乳粒（英文簡寫為PFAT5）的方法。

 美國藥典在2004年增加了USP729章節，公布了對脂肪乳中的粒度的測試要求，并且一直在進行不斷的改動與更新，中國藥典委員會很早就對脂肪乳的大粒子進行了研究，在中國藥品標準中都有粒徑的相應規定和標準。

 注射脂肪乳中大粒子的危害

 1)注射脂肪乳中的大顆粒會伴隨著注射過程進入人體肺部，造成肺部形成肉芽腫； 

 2)大顆粒進入血管可以引起血管肉芽腫、靜脈炎及血栓等； 

 3)大顆粒伴隨血液循環可進入到身體的其他器官，如肝、腎等都有損害； 

 4)大顆粒的存在會影響注射液本身的穩定性。

 因為動態光散射法只能測出樣品的平均粒徑，但是對于“尾部”PFAT5來說，其所占的比例極低，普通的光散射方法不能檢測出，所以使用光阻法來檢測PFAT5 值。

 所以，在脂肪乳的研究中對乳劑的粒徑研究有兩個方法，粒徑分布和大乳粒。在輔必成，粒徑一直都是研究指標中的重點項目，在項目的任何一個階段都會將粒徑作為考察產品質量的重要指標。